Pendant des décennies, l’approche médicale de l’hypercholestérolémie a été réactive : utiliser un régime alimentaire, un mode de vie et des médicaments pour aider le corps à éliminer l’excès de « mauvais » cholestérol (LDL) de la circulation sanguine. Cependant, pour des millions de personnes, cette méthode de « nettoyage » est fondamentalement erronée en raison de leur constitution génétique.
De nouvelles recherches changent le paradigme. Au lieu d’essayer de réparer un système d’élimination défectueux, les scientifiques étudient comment empêcher la production de cholestérol.
La barrière génétique : pourquoi les traitements traditionnels échouent
La plupart des médicaments contre le cholestérol, tels que les statines, agissent en augmentant l’activité des récepteurs LDL. Considérez ces récepteurs comme des stations d’accueil sur le foie qui récupèrent le cholestérol du sang et l’amènent dans les cellules pour y être traité.
Cependant, de nombreuses personnes souffrent d’hypercholestérolémie familiale (HF), une maladie génétique courante dans laquelle ces « stations d’accueil » sont soit cassées, soit totalement absentes.
– L’ampleur du problème : Environ 1 adulte sur 200 est porteur de cette mutation génétique.
– Le risque : Parce que le corps ne peut pas éliminer efficacement les LDL, le cholestérol s’accumule silencieusement dans les artères, entraînant souvent des crises cardiaques soudaines ou des événements cardiovasculaires avant qu’un diagnostic ne soit posé.
– La limitation : Pour les personnes atteintes d’HF, les statines ont un « plafond » d’efficacité. Si les récepteurs ne fonctionnent pas, les médicaments n’ont rien à stimuler.
Cibler « l’échafaudage » du cholestérol
Pour contourner le problème des récepteurs, des chercheurs de la Medical University of South Carolina (MUSC) ont porté leur attention sur l’Apolipoprotéine B (ApoB).
Si le cholestérol LDL est la cargaison, l’ApoB est l’échafaudage qui maintient ensemble les particules de transport. Sans ApoB, le corps ne peut pas conditionner et libérer les particules transportant le cholestérol du foie vers la circulation sanguine. En ciblant l’ApoB, les scientifiques visent à réduire la quantité de cholestérol libérée à la source, rendant ainsi la fonctionnalité des récepteurs LDL inutile.
Méthodologie révolutionnaire : modèles humanisés
L’un des plus grands obstacles au développement de médicaments est que les souris ne traitent pas le cholestérol comme le font les humains. Un médicament qui agit sur une souris de laboratoire échoue souvent lors des essais cliniques sur l’homme. Pour résoudre ce problème, l’équipe MUSC a utilisé deux technologies de pointe :
- Technologie iPSC : Les chercheurs ont prélevé des cellules humaines adultes (telles que la peau ou le sang) et les ont reprogrammées en cellules souches pluripotentes induites (iPSC), qui ont ensuite été cultivées en cellules hépatiques de type humain. Cela leur a permis de tester des composés sur la biologie humaine réelle dans une boîte de Pétri.
- Souris « Avatar » : Lorsque les composés initiaux n’ont pas donné de résultats chez des souris standard, l’équipe a utilisé des souris « humanisées », des animaux spécialement conçus et porteurs de cellules hépatiques humaines. Dans ces modèles, les composés ont réussi à réduire les niveaux de lipides, reflétant la façon dont ils se comporteraient probablement chez un patient humain.
Ce que nous disent les données
Après avoir examiné 130 000 composés, l’équipe a identifié une molécule spécifique, baptisée DL-1, qui s’est révélée très prometteuse.
- Précision : Le séquençage de l’ARN a révélé que le DL-1 avait un impact minimal sur l’activité globale des gènes, affectant seulement 182 gènes. Cela suggère que le médicament est hautement ciblé et qu’il est peu probable qu’il provoque une perturbation générale et systémique de la fonction hépatique.
- Mécanisme : Les données suggèrent que DL-1 ne « désactive » pas simplement le gène ApoB ; au contraire, cela interfère probablement avec la façon dont la protéine est traitée et libérée, une manière plus nuancée de contrôler la production de cholestérol.
Le chemin à parcourir
Il est important de noter que ces composés ne sont pas encore prêts à être commercialisés en pharmacie. La recherche est actuellement en phase de découverte et il reste encore beaucoup à faire pour comprendre la sécurité à long terme et la mécanique moléculaire exacte de ces médicaments.
Cependant, cette étude marque un changement essentiel en pharmacologie. En s’éloignant des modèles centrés sur les animaux et en se concentrant sur la phase de production du cholestérol plutôt que sur la phase d’élimination, la science se rapproche d’une solution définitive pour ceux que la médecine traditionnelle a laissés derrière elle.
Cette recherche démontre une manière hautement réalisable de mener la découverte de médicaments à l’aide de systèmes humains, accélérant potentiellement le délai de traitement qui fonctionne sur de vraies personnes, et pas seulement sur des animaux de laboratoire.
Conclusion
En ciblant la production de cholestérol via l’ApoB plutôt que de s’appuyer sur des récepteurs de clairance défectueux, les scientifiques développent une bouée de sauvetage potentielle pour les patients atteints d’hypercholestérolémie génétique. Cette approche fait passer la médecine de la gestion d’un symptôme à la résolution de la cause biologique profonde.
